---1987年美国FDA

发布了全球第一个涉及起始物料问题的指导原则，随后欧盟等药品监管机构陆续发布了包含起始物料相关的指导原则

---2012年ICH Q11指导原则正式发布

1. 起始物料是原料药结构的重要组成部分。

2. 起始物料可以从商业渠道获得，如果拟用作起始物料的化学物质已经在其他非药品领域作为商品销售并广泛应用，则无需论证，否则需要论证选择其作为起始物料的合理性。

3. 起始物料的名称、化学结构、化学和物理特征与性质，以及杂质谱有详细的说明。

4. 起始物料与原料药之间有多个合成步骤。

5. 起始物料的结构不能过于复杂，采用通用技术应能区分拟用作起始物料的化学物质与其潜在的异构体和类似物。

1. 起始物料不应该和最后的活性物质的结构在相对大小和复杂性方面很接近，但是取决于最终活性物质的步骤数。

2. 多重合成步骤应该将起始物料和最终的活性物质分开，一个合成步骤是合成中共价键断裂或形成的阶段，一个只含有1-2步的合成工艺一般认为最终活性物质质量的控制是不全面的，只有极少数的较短合作路线是可以被接受的比如简单的分子或推荐的起始物料就是CEP证书规范的对象。

3. 工艺的全面描述应该包括涉及安全（杂质）和疗效具有关键作用的全部合成，例如基因毒物质的使用或者形成的步骤，对活性物质整体立体化学有影响的步骤或者生物催化剂转化的步骤。商业可得是确定起始物料的一个不充分的论证理由，除非提供上面描述的额外理由，否则起始物料由客户合成生产和那些商业可以采购的起始物料是不被接受的。

4. 供应商应提供起始物料本身的制造信息，包括流程图其涵盖足够的合成步骤和关于合成中使用的溶剂、试剂盒催化剂的信息，并且提供愿意接受检查的声明并采取相应的控制策略来确保起始物料制造工艺的耐受性和稳定性。

1. 改变制造工艺开始时的物料属性或操作条件对原料药质量的潜在影响较少。

2. 企业是否对原料药及原料药制造工艺的控制做了充分考虑，包括是否对杂质有适当的控制。

3. 起始物料应当具有明确的化学特性及结构，不能被分离的中间体通常不被当作合适的起始物料。

4. 是原料药结构的重要结构片段，此处的结构片段用于区分起始物料与试剂、溶剂及其他原料，用来制备盐、酯或其他简单衍生物的常用化学品是试剂，不能作为起始物料。
 

1. 是原料药的重要结构组成片段，反应试剂与溶剂不属于起始物料。

2. 原料药生产厂应对起始物料的杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及最终产品质量的影响制定合理的限度要求。

3. 起始物料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源。

4. 起始物料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生产厂家有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合要求的起始物料。

［1］ICH.Harmonized tripartite guideline Q7:good manufacturing practice guide for active pharmaceutical ingredients.

［2］FDA.Guidance for industry drug substance chemistry,manufacturing,and controls information (draft guidance,withdrawn).

［3］FDA.Guideline for submitting supporting documentation in drug applications for the manufacture of drug substances.

［4］ICH.Harmonized tripartite guideline Q11:development and manufacture of drug substances (chemical entities and biotechnological/biological entities). 

［5］EDQM.Top ten deficiencies found after first assessment of new applications in 2011.

［6］EMA.Guideline on the chemistry of new active substances.

［7］CDE. 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则．

［8］CDE. 《化学药物原料制备和结构确证研究指导原则》.

［9］CDE. 《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号文）.

［10］王宏亮等. 化学合成原料药起始物料国内外相关要求的比较.